産総研：バイオ構造活性相関研究グループ | モレキュラーバイオシステム研究部門

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バイオ構造活性相関研究グループ（つくばセンター）

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◇研究紹介◇

バイオ構造活性相関（BioSAR）とは

「構造活性相関」とは、医薬品候補分子の構造と活性の関係性を導き出し、優れた特性の薬を創出するアプローチです。SAR（Structure-Activity Relationship）とも呼ばれます。分子の「かたち（構造）」と「はたらき（活性）」の間には何らかの「つながり（相関）」があり、それを解き明かすことが、最適な分子創出への鍵であるという考え方に基づいています。私たちバイオ構造活性相関研究グループは、生体分子の構造を解析し制御することでバイオの力を最大限に引き出し、創薬に限らず高機能性バイオ分子の創出を目指しています。生物物理学、生化学、分子生物学の交差点に位置し、専門性の異なる研究者集団が、課題解決に向けた技術開発に取り組んでいます。以下の3つの基盤技術開発を通じて、革新的な分子を創出するための技術プラットフォーム構築を進めています。

バイオ構造活性相関（BioSAR）

立体構造解析

立体構造解析は、バイオ分子の合理的設計に不可欠な技術です。特に、タンパク質-リガンドの相互作用の理解は創薬において重要で、X線結晶構造解析を用いることで、分子の三次元構造を高精度で決定できます。遺伝子構築からタンパク質精製、結晶化スクリーニングまでをシステマティックにワークフロー化しています。近年、解析効率を向上させるためにロボティクス自動化や機械学習が導入され、データ収集や構造解析が迅速に行えるようになりました。この技術により、分子間相互作用や分子認識ダイナミズムを高精度に理解し、薬剤の設計を効率的に進めています。もちろんalpha-Foldの様なシミュレーションも活用していますが、X線結晶構造解析は実測データであり、確固たる知的基盤となります。これらの立体構造情報とバイオ活性情報を統合することで、リガンド分子の構造展開や遺伝子変異への対応できる新規分子創出に取り組んでいます。

バイオ活性評価

立体構造情報にもとづいて、リガンド候補分子や遺伝子変異を設計することは重要ですが、それらが生体内で思い通りに機能するとは限りません。膨大な候補分子ライブラリー（100~10,000種類）の中から、有望な創薬候補分子を探索するためには、ハイスループットスクリーニング（HTS）実験系を組み立てる必要があります。HTS実験系には、クラシックな生化学を駆使した酵素評価系と、細胞からの応答を測定するセルベース評価系があります。セルベース評価系を効果的に構築する手法として、ゲノム編集を用いて、特定の遺伝子をターゲットにしたモデル細胞を作成することで、細胞内での正確な応答を評価しています。レポーター遺伝子（蛍光タンパク質やルシフェラーゼ等）を使って、miRNAの細胞内発現を可視化させることにも成功しています。また、微生物、動物培養細胞、植物培養細胞といった多様なモデル生物システムを取り扱っており、幅広いニーズに応じたクロスプラットフォームの評価技術開発に取り組んでいます。

進化分子工学

バイオ医薬品として活用できる遺伝子配列を、さらに最適化するため、進化分子工学を活用しています。目的通りの機能を発揮する遺伝子配列を取得するためには、表現型（Phenotype）を遺伝子型（Genotype）へと変換する必要があり、進化分子工学によって最適なバイオ分子を探索することが可能です。多種類の配列を生み出す「変異」と、機能性の向上した分子を「選別」し、その遺伝子を「増幅」させるサイクルを繰り返すプロセスを試験管内で行います。これまでに新規DNAアプタマーや機能性RNA（リボザイム等）を創出してきました。また、目的遺伝子にのみ自動的に変異を導入し、高活性な分子を発現する細胞のみを選別して培養を続けるだけで、遺伝子配列が最適化される「加速進化システム」を構築しています。超並列探索（CRISPRスクリーニング等）も活用しながら、生物を模倣し生物機能を超える「バイオものづくり」を行なっています。

尖った研究で、未来を切り拓く

グローバル課題（資源枯渇、環境汚染、人口問題）を解決するためには、化石燃料や化成品に依存しない循環型社会への転換が不可欠です。この実現には、バイオが持つエネルギー転換効率、環境調和性、特異的相互作用といった特性を最大限に活用し、産業に組み込むことが必要になってきます。当グループでは、最先端バイオ技術を自ら構築し、学術的な挑戦を通じて新しい知のフロンティアを切り拓いていきたいと考えています。特に、新規農薬や感染症治療薬の開発、抗生物質耐性菌対策、サステナブルバイオ材料分野において「尖った研究」を突き進めて、社会転換の原動力を生み出したいと考えています。

◇業績リスト◇

｜2025年｜2024年｜2023年｜

◇関連トピックス◇

企業との成果「PCR作業時に検体の取り違えを防ぐデザイン」

◇技術シーズ紹介◇

◇メンバー◇

氏名	役職	研究テーマ	研究内容
加藤義雄	研究グループ長	ゲノム編集ツールを利用したゲノムワイドな遺伝子探索・制御立体構造解析によるタンパク質改変と細胞内デリバリー法の開発進化分子工学による新規モダリティ（RNA・ペプチド）の探索	創薬（治療薬・診断薬・農薬）に結びつく革新技術を開発に向けて、ゲノム工学・RNA工学・タンパク質工学を通じて新しい分子ツールを開発しています。多様なニーズに応えられるよう、立体構造情報を利用した合理設計と、培養細胞を使ったハイスループット評価系により、候補分子の進化（最適化）を実施しています。
山崎和彦	主任研究員	タンパク質・核酸および複合体の立体構造解析糖鎖認識ペプチドを用いた新機能分子の開発 NMR分光法による低分子創薬開発	NMR分光法およびX線結晶解析などの構造生物学的手法により、生体高分子の立体構造決定とそれに基づく分子認識機構の解析を行っています。疾患の治療法開発に資する題材を用いるとともに、NMR分光法の技術を活かし、創薬加速化のための技術開発を行っています。
久保田智巳	主任研究員	タンパク質結晶学による立体構造解析立体構造を基にした酵素の機能改変立体構造を基にした薬剤設計	タンパク質の立体構造の情報は、タンパク質の機能を制御するための改変を導入したり、結合する化合物をデザインするために必須の情報です。タンパク質の立体構造を基にして、タンパク質の産業利用を可能にするような改変をデザインしたり、タンパク質の機能を制御する薬剤設計を行っています。また、構造解析の効率を高めるためAIの利用に取り組んでいます。
竹下大二郎	主任研究員	RNAプロセシングに関わる酵素の構造機能解析翻訳制御因子、核酸・タンパク質複合体の構造機能解析タンパク質・酵素の高純度精製	RNAプロセシングや翻訳制御に関わるタンパク質因子をターゲットとした構造機能解析を実施しています。構造情報に基づいて、阻害剤となる低分子化合物の創出やタンパク質の高機能化を目指した研究を進めています。
古旗祐一	主任研究員	真核細胞内遺伝子高速進化植物・動物に対するタンパク質導入技術蛍光RNAによるバイオセンシング	細胞現象を自由自在に操作・観察するためのバイオテクノロジーを開発します。遺伝子高速進化・タンパク質デリバリー・RNA工学など多角的な要素技術を用いて、未来のバイオ産業に有用な基盤技術の開発を目指します。
高木悠友子	研究員	病原性寄生原虫に対する創薬標的の探索 RNA合成酵素や修飾酵素の反応機序の解明細胞や微生物のハイコンテクスト評価手法の開発	寄生原虫が引き起こす病気には人獣共通感染症も多く、公衆衛生だけでなく畜産業にも大きな打撃を与えています。ユニークな生態をもつ原虫の細胞プロセスを解明することで、創薬研究の支援や有用酵素のツール化に繋がる知見の創出を目指します。
西尾天志	研究員	長鎖DNAの大局的な構造変化に基づく遺伝子機能制御メカニズムの解明高分子の水性二相分配に基づく細胞様ミクロ液滴の創出生体高分子の立体構造解析	半屈曲性高分子である長鎖DNAは、細胞内外の環境要因の変化に応答して様々にその大局的な構造を変化させています。私は、蛍光顕微鏡や原子間力顕微鏡（AFM）を用いた長鎖DNAの一分子観察手法を中核として、DNAの高次構造と遺伝子活性の関係について研究を行っています。
西島菜々美	研究員	ペプチド創薬進化分子工学 X線結晶構造解析	ヒト培養細胞にペプチドを提示させ、薬理活性を示すペプチドを探索する系を確立します。また、X線構造解析により、標的分子とペプチドの相互作用を解析します。