研究者紹介

哺乳類の雌に見られるエピジェネティックな現象である「X染色体の不活性化」に注目し、その制御機構、生物学的意義、ヒト疾患との関連、および細胞の未分化・分化とエピジェネティクスの関係性を明らかにすることを目指している。特独自に開発したライブイメージングシステム（Momijiマウス）を始めとする遺伝子組換えマウス・細胞などを用い、課題に取り組む。その成果を再生医療、ヒト疾患診断、治療、創薬に役立てたい。

哺乳類雌の発生には、2本存在するX染色体の一方を不活性化するX染色体不活性化（XCI）と呼ばれるエピジェネティック機構が不可欠です。私たちは、XCIの分子機構を明らかにするとともに、XCIの異常と先天性・遺伝性疾患との関係を解明することを目的として研究に取り組んでいます。 着床前にゲノム・インプリントを受け、雌でのみ発現するノンコーディングRNAを欠失させたノックアウトマウスを作製したところ、ヒトの小（無）眼球症に非常によく似た表現型を雌個体のみが示すことを見出しました。さらに、この表現型は、メンデルの遺伝則では説明できない特異な遺伝パターンを示すことが明らかにしました。従来、XCIの異常は胚発生の早期に致死となり、出生には至らないと考えられてきました。しかし私たちは、XCIの異常が出生後の表現型として現れ、さらに次世代へと遺伝し得ることを世界で初めて示しました。 今後は、FtxをはじめとするXCI制御因子の同定を進めるとともに、古典的な遺伝学では説明が困難な遺伝様式を示すヒト疾患に対し、エピジェネティクスの視点を取り入れることで、発症機構の理解と新たな疾患概念の確立を目指しています。

哺乳類雌の発生には、2本存在するX染色体の一方をランダムに不活性化するX染色体不活性化（XCI）と呼ばれるエピジェネティック機構が不可欠である。XCIは受精卵が子宮に着床した直後に開始されるため、生体内でその動態を直接観察することは困難であった。 我々はこの課題を克服するため、遺伝子組換え多能性幹細胞を基盤として、XCIの開始から進行までの過程を in vitro で再現・可視化可能な細胞モデルを構築した。蛍光レポーターを導入した Momiji（ver2）胚性幹細胞をシャーレ上で分化させることにより、着床後の杯発生を模倣し、XCIの進行を1細胞レベルでライブイメージングすることが可能となった。さらに、培養中に生じうるX染色体脱落を防ぐ選択法を確立し、長期かつ安定した解析系を実現した。 本モデルは、胎児発生初期における薬剤や化学物質の影響を高感度に評価可能な新規プラットフォームとして、発生毒性評価や創薬研究への応用が期待される。

高齢化に伴い増加する筋萎縮性側索硬化症（ALS）をはじめとする神経変性疾患は、有効な治療法が限られており、その発症メカニズムの解明は社会的にも喫緊の課題となっています。近年、これらの疾患では、細胞内で特定の分子が集合して機能する「非膜構造体」の形成異常が病態に深く関与することが明らかになりつつあります。 私たちはこれまでに、細胞内の非膜構造体を網羅的かつ体系的に整理した「非膜構造体地図」を構築してきました。本研究は、産総研独自に整備した Hupex cDNA クローンリソースと、BioID 法を基盤とするハイスループット近接プロテオミクス解析を組み合わせた、他に類を見ない研究基盤に立脚しています。 今後は、この非膜構造体地図を基盤として、神経変性疾患の病因解明および創薬標的や疾患バイオマーカーの創出へと研究を展開していきます。神経変性疾患領域における創薬研究や診断技術の開発を志向する企業との戦略的連携を強く期待しています。