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隠れた薬剤結合部位を発見・活用する技術の確立に成功

竹内恒研究グループ長 徳永裕二研究員らの研究グループは、理化学研究所・第一三共RD ノバーレ・日本医療研究開発機構・次世代天然物化学技術研究組合などと協力して、核磁気共鳴(NMR)技術により、リガンドが結合ししない限りは開かないと考えられてきた隠れた創薬サイト「クリプトサイト」が10%以下というわずかな確率ではあるものの開いた状態で存在することを発見し、同定したクリプトサイトを安定に存在させる変異体を設計することで、リガンドの探索を容易にする新たな戦略を確立することに成功しました。このことは、NMR法を用いた動的な構造平衡の制御により、構築が難しいとされるPPI阻害剤の標的タンパク質を含め、タンパク質のドラッガビリティを改善できることを示しています。本研究において確立した戦略は、中分子を含む様々なモダリティを活用した創薬開発に広く資するものです。なお、この技術の詳細は、2020年09月30日(米国東部夏時間)にScience Advances誌に掲載されました。
(doi: 10.1126/sciadv.abd0480)

僅かな構造平衡も捉えることのできるNMR技術により、隠れた薬剤結合部位を発見・活用する技術の確立に成功

研究成果発表
AMED:隠れた薬剤結合部位を発見し、安定化する技術の確立に成功-PPI阻害剤の効率的な創出により創薬の可能性を拡大-(2020年9月30日)

共同研究機関
理化学研究所・第一三共RD ノバーレ・日本医療研究開発機構・次世代天然物化学技術研究組合

投稿論文
論文タイトル:Targeting the cryptic sites: NMR-based strategy to improve protein druggability by controlling the conformational equilibrium.
著者:Y. Mizukoshi*, K. Takeuchi*†, Y. Tokunaga, H. Matsuo, M. Imai, M. Fujisaki, H. Kamoshida, T. Takizawa, H. Hanzawa, I. Shimada†(*: equal contribution, †: corresponding authors)
雑誌: Science Advances, Sep, 30 (2020)
DOI: 10.1126/sciadv.abd0480

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