研究グループ紹介

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最先端バイオ技術探求グループ

研究概要

微生物、植物、動物における生命現象解明と物質生産に関わる技術に関して、世界に誇れる最先端のゲノム応用技術、機器分析技術の開発を通じ、学問分野に貢献すると共に、それらを応用した産業発展に貢献することを目標としています。
また、世界最大級の天然物ライブラリーを用い、分子標的および表現型スクリーニングを展開し、医薬・農薬をはじめ様々な有用物質シーズを探索します。

最先端バイオ技術探求グループ紹介

研究課題

研究課題1:生合成遺伝子を用いた異種発現システムによる天然化合物生産技術開発
研究担当者:新家 一男、末永 光、橋本 拓哉、工藤 慧

従来の発酵法による微生物二次代謝生産では、微生物ゲノム中に存在する生合成遺伝子数の1/3にも満たない能力しか引き出せていないことが明らかになってきている。本研究開発では、難培養微生物由来の未利用生合成遺伝子を含め、種々の微生物の生合成遺伝子を異種ホストに形質転換し、異種発現システムにより、これまで人類が手に入れることの出来なかった新奇天然化合物を創出することを目的とする。また、世界で我々だけが持つ複雑な構造からなる天然化合物の母骨格改変技術を用いて、臨床薬開発に必須な化合物ファインチューニングに貢献する。

最先端バイオ技術探求グループ2

研究課題

研究課題2:世界最大級の天然物ライブラリーを用いた創薬スクリーニング
研究担当者:新家 一男、末永 光、橋本 拓哉、工藤 慧

現在上市されている医薬品の6割以上は天然化合物あるいは天然化合物を模倣して合成展開した化合物に由来するように、天然物ライブラリーは創薬スクリーニングのソースとして長く用いられている。我々は、国内有数の製薬系企業提供の天然物ライブラリーを含む、世界最大級の天然物ライブラリーを保有している。本天然物ライブラリーを用いて、企業およびアカデミア発の創薬ターゲットを対象に、大規模な医薬、動物薬、農薬等のリード化合物探索を展開している。

最先端バイオ技術探求グループ3

研究課題

研究課題3:tRNA硫黄修飾塩基の生合成機構の解析
研究担当者:鴫 直樹

mRNA上の遺伝情報をタンパク質に翻訳する際、tRNAがコドンとアミノ酸を結び付けるアダプター分子として働く。tRNAにある硫黄修飾塩基は、コドン認識や立体構造の安定化という重要な役割を担っている (図1)。
多くの生物に共通する硫黄修飾塩基の生合成のしくみを好熱性細菌をモデルに解析している。硫黄キャリアタンパク質TtuB (図2) に活性化硫黄が結合し、これがRNA硫黄化酵素によりtRNAに導入される。このTtuBはユビキチンに似た構造をとり、多数の標的タンパク質を翻訳後修飾していた (図2)。真正細菌では初めての発見である。RNA硫黄化酵素等も翻訳後修飾されており、硫黄化反応の制御が行われていると考えている。生化学と分子生物学の手法により生合成機構を解明すると共に、創薬や物質生産に応用することを考えている。

最先端バイオ技術探求グループ4

研究課題

研究課題4:超高分解能高精度質量イメージングによる植物・動物組織の分子イメージング
研究担当者:高橋 勝利

ゲノムシークエンシング技術や遺伝子発現解析技術の進歩に伴い、植物・動物組織における遺伝子の働きに関して様々な解析が行えるようになってきた。しかし遺伝子産物であるタンパク質が作る場で様々な低分子が動的に代謝・輸送・蓄積されながら生命を支える仕組みを解析する技術はいま発展途上であり、その中でも特に、植物・動物組織内における様々な代謝物の分布状況を精密にイメージングする技術に特化して開発を行っている。
固定化した植物・動物組織に小さく絞ったレーザー光をスキャン照射して、レーザを照射した微小領域に存在する分子をイオン化・その質量を超伝導マグネットを利用して超高分解能高精度に決定することにより、組織内の様々な代謝物の分布を同時にイメージングするための装置開発、解析技術の開発に成功した。特にこの装置では、これまで適用が難しかった植物の厚い切片や非切片試料の観察が可能であり、植物体内での2次代謝系の可視化や有用化合物の局在性解析に応用している。

最先端バイオ技術探求グループ5

メンバー

名前 役職 主な研究テーマ
新家 一男 SHIN-YA Kazuo グループ長 ・天然物ライブラリからの創薬シード化合物探索
・生合成遺伝子を用いた有用物質生産技術の開発
・一重鎖DNA構造G-quadruplexに関する研究
高橋 勝利 TAKAHASHI Katsutoshi 主任研究員 ・質量イメージング装置の開発と応用
・静電蓄積リングによる生体分子構造解析法の開発
・MS-endoscopeの開発
末永 光 SUENAGA Hikaru 主任研究員 ・微生物二次代謝産物の生合成遺伝子の解明
・メタゲノミクスを活用した微生物遺伝子資源の開発
・メタゲノム手法を活用した排水処理技術の高度化
鴫 直樹 SHIGI Naoki 主任研究員 ・転移RNAの転写後修飾の機能解析
・原始ユビキチン類似翻訳後修飾の機能解析
・無酸素条件での酵素反応等の解析
橋本 拓哉 HASHIMOTO Takuya 研究員 ・200 kb超の生合成遺伝子群を利用した有用物質生産
・遺伝子改変による天然中分子の合理的構造改変
・人工遺伝子クラスターの最適化による有用物質生産
工藤 慧 KUDO Kei 研究員 ・ゲノム編集による化合物デザイン技術の開発
・希少有用天然化合物の安定的発酵生産の実現
・発現解析による産業有用酵素の迅速同定

業績リスト

  • Hashimoto T, Kozone I, Hashimoto J, Suenaga H, Fujie M, Satoh N, Ikeda H, Shin-Ya K
    Identification, Cloning and Heterologous Expression of Biosynthetic Gene Cluster for Desertomycin
    J Antibiot. (2020) doi: 10.1038/s41429-020-0319-0
  • Maruyama C, Chinone Y, Sato S, Kudo F, Ohsawa K, Kubota J, Hashimoto J, Kozone I, Doi T, Shin-Ya K, Eguchi T, Hamano Y
    C-Methylation of S-adenosyl-L-Methionine Occurs Prior to Cyclopropanation in the Biosynthesis of 1-Amino-2-Methylcyclopropanecarboxylic Acid (Norcoronamic Acid) in a Bacterium
    Biomolecules 10: E775 (2020) doi: 10.3390/biom10050775
  • Jo T, Nishikori M, Kogure Y, Arima H, Sasaki K, Sasaki Y, Nakagawa T, Iwai F, Momose S, Shiraishi A, Kiyonari H, Kagaya N, Onuki T, Shin-Ya K, Yoshida M, Kataoka K, Ogawa S, Iwai K, Takaori-Kondo A.
    LUBAC Accelerates B-cell Lymphomagenesis by Conferring B Cells Resistance to Genotoxic Stress
    Blood (2020) doi: 10.1182/blood.2019002654
  • Kawahara T, Itoh M, Izumikawa M, Kagaya N, Sakata N, Tsuchida T, Shin-Ya K
    New phenylspirodrimane metabolites MBJ-0030, MBJ-0031, and MBJ-0032 isolated from the soil fungal strain Stachybotrys sp. f23793
    Biosci Biotechnol Biochem.(2020) doi: 10.1080/09168451.2020.1757402
  • Chen MH, Ishizaka M, Narai S, Horitani M, Shigi N, Yao M, Tanaka Y
    The [4Fe-4S] cluster of sulfurtransferase TtuA desulfurizes TtuB during tRNA modification in Thermus thermophilus
    Commun Biol. 3: 168 (2020) doi: 10.1038/s42003-020-0895-3
  • Shigi N, Horitani M, Miyauchi K, Suzuki T, Kuroki M
    An ancient type of MnmA protein is an iron-sulfur cluster-dependent sulfurtransferase for tRNA anticodons
    RNA 26: 240-250 (2020) doi: 10.1261/rna.072066.119
  • Hashimoto T, Kozone I, Hashimoto J, Ueoka R, Kagaya N, Fujie M, Sato N, Ikeda H, Shin-ya K
    Novel macrolactam compound produced by the heterologous expression of a large cryptic biosynthetic gene cluster of Streptomyces rochei IFO12908
    J Antibiot. 73: 171-174 (2020) doi: 10.1038/s41429-019-0265-x
  • Demachi A, Uchida R, Arima S, Nagamitsu T, Hashimoto J, Komatsu M, Kozone I, Shin-Ya K, Tomoda H, Ikeda H
    An Unusual Extender Unit Is Incorporated into the Modular Polyketide Synthase of Scopranones Biosynthesis
    Biochem. 58: 5066-5073 (2019) doi: 10.1021/acs.biochem.9b00908
  • Yamamoto K, Takahashi K, Caputi L, Mizuno H, Rodriguez-Lopez CE, Iwasaki T, Ishizaki K, Fukaki H, Ohnishi M, Yamazaki M, Masujima T, OConnor SE, Mimura T
    The complexity of intercellular localisation of alkaloids revealed by single-cell metabolomics
    New Phytol. 224: 848-859 (2019) doi: 10.1111/nph.16138
  • Romo AJ, Shiraishi T, Ikeuchi H, Lin GM, Geng YJ, Lee YH, Liem, PH, Ma TL, Ogasawara Y, Shin-Ya K, Nishiyama M, Kuzuyama T, Liu HW
    The Amipurimycin and Miharamycin Biosynthetic Gene Clusters: Unraveling the Origins of 2-Aminopurinyl Peptidyl Nucleoside Antibiotics
    J Am Chem Soc. 141: 14152-14159 (2019) doi: 10.1021/jacs.9b03021
  • Takase S, Kurokawa R, Kondoh Y, Honda K, Suzuki T, Kawahara T, Ikeda H, Dohmae N, Osada H, Shin-Ya K, Kushiro T, Yoshida M, Matsumoto K
    Mechanism of Action of Prethioviridamide, an Anticancer Ribosomally Synthesized and Post-Translationally Modified Peptide with a Polythioamide Structure
    ACS Chem Biol. 14: 1819-1828 (2019) doi: 10.1021/acschembio.9b00410
  • Murashima A, Shinjo K, Katsushima K, Onuki T, Kondoh Y, Osada H, Kagaya N, Shin-ya K, Kimura H, Yoshida M, Murakami S, Kondo Y
    Identification of a chemical modulator of EZH2-mediated silencing by cell-based high-throughput screening assay
    J Biochem. 166: 41-50 (2019) doi: 10.1093/jb/mvz007
  • Kudo K, Koiwai H, Kagaya N, Nishiyama M, Kuzuyama T, Shin-Ya K, Ikeda H
    Comprehensive Derivatization of Thioviridamides by Heterologous Expression
    ACS Chem Biol.14: 1135-1140 (2019) doi: 10.1021/acschembio.9b00330
  • Hirose J, Fujihara H, Watanabe T, Kimura N, Suenaga H, Futagami T, Goto M, Suyama A, Furukawa K
    Biphenyl/PCB Degrading bph Genes of Ten Bacterial Strains Isolated from Biphenyl-Contaminated Soil in Kitakyushu, Japan: Comparative and Dynamic Features as Integrative Conjugative Elements (ICEs)
    Genes 10: 10 (2019) doi: 10.3390/genes10050404
  • Kobayashi M, Tomita T, Shin-ya K, Nishiyama M, Kuzuyama T
    An Unprecedented Cyclization Mechanism in the Biosynthesis of Carbazole Alkaloids in Streptomyces
    Angew Chem Int Ed Engl. 189: 233-248 (2019) doi: 10.1002/anie.201906864
  • Oda S, Nomura S, Nakagawa M, Shin-Ya K, Kagaya N, Kawahara T
    Solid-liquid Interface Screening SystemApplication to the Screening of Antibiotic and Cytotoxic Substance-producing Fungi
    Biocontrol Sci. 24: 47-56 (2019) doi: 10.4265/bio.24.47
  • Xiao A, Brenneman B, Floyd D, Comeau L, Spurio K, Olmez I, Lee J, Nakano I, Godlewski J, Bronisz A, Kagaya N, Shin-Ya K, Purow B
    Statins affect human glioblastoma and other cancers through TGF-beta inhibition
    Oncotarget 10: 1716-1728 (2019) doi: 10.18632/oncotarget.26733
  • Hashimoto T, Hashimoto J, Kozone I, Amagai K, Kawahara T, Takahashi S, Ikeda H, Shin-Ya K
    Biosynthesis of Quinolidomicin, the Largest Known Macrolide of Terrestrial Origin: Identification and Heterologous Expression of a Biosynthetic Gene Cluster over 200 kb
    Org Lett. 20: 7996-7999 (2018) doi: 10.1021/acs.orglett.8b03570
  • Ohsawa K, Yoshida M, Izumikawa M, Takagi M, Shin-Ya K, Goshima N, Hirokawa T, Natsume T, Doi T
    Synthesis and biological evaluation of thielocin B1 analogues as protein-protein interaction inhibitors of PAC3 homodimer
    Bioorg Med Chem. 10: 185 (2018) doi: 10.1016/j.bmc.2018.11.001
  • Thong WL, Shin-Ya K, Nishiyama M, Kuzuyama T
    Discovery of an Antibacterial Isoindolinone-Containing Tetracyclic Polyketide by Cryptic Gene Activation and Characterization of Its Biosynthetic Gene Cluster
    ACS Chem Biol. 13: 2615-2622 (2018) doi: 10.1021/acschembio.8b00553
  • Awakawa T, Fujioka T, Zhang L, Hoshino S, Hu Z, Hashimoto J, Kozone I, Ikeda H, Shin-Ya K, Liu W, Abe I
    Reprogramming of the antimycin NRPS-PKS assembly lines inspired by gene evolution
    Nat Commun. 9: 3534 (2018) doi: 10.1038/s41467-018-05877-z
  • Matsuda K, Tomita T, Shin-Ya K, Wakimoto T, Kuzuyama T, Nishiyama M
    Discovery of Unprecedented Hydrazine-Forming Machinery in Bacteria
    J Am Chem Soc. 140: 9083-9086 (2018) doi: 10.1021/jacs.8b05354
  • Bharti SK, Sommers JA, Awate S, Bellani MA, Khan I, Bradley L, King GA, Seol Y, Vidhyasagar V, Wu Y, Abe T, Kobayashi K, Shin-Ya K, Kitao H, Wold MS, Branzei D, Neuman KC, Brosh RM Jr
    A minimal threshold of FANCJ helicase activity is required for its response to replication stress or double-strand break repair
    Nucleic Acids Res. 46: 6238-6256 (2018) doi: 10.1093/nar/gky403
  • Kim JH, Komatsu M, Shin-Ya K, Omura S, Ikeda H
    Distribution and functional analysis of the phosphopantetheinyl transferase superfamily in Actinomycetales microorganisms
    Proc Natl Acad Sci U S A. 115: 6828-6833 (2018) doi: 10.1073/pnas.1800715115
  • Tsutsumi H, Katsuyama Y, Izumikawa M, Takagi M, Fujie M, Satoh N, Shin-ya K, Ohnishi Y
    Unprecedented Cyclization Catalyzed by a Cytochrome P450 in Benzastatin Biosynthesis
    J Am Chem Soc. 140: 6631-6639 (2018) doi: 10.1021/jacs.8b02769
  • Kimura N, Watanabe T, Suenaga H, Fujihara H, Futagami T, Goto M, Hanada S, Hirose J
    Pseudomonas furukawaii sp nov., a polychlorinated biphenyl-degrading bacterium isolated from biphenyl-contaminated soil in Japan
    Int J Sys Evol Microbiol. 68: 1429-1435 (2018) doi: 10.1099/ijsem.0.002670
  • Shigi N
    Recent Advances in Our Understanding of the Biosynthesis of Sulfur Modifications in tRNAs
    Front Microbiol. 67: 347-353 (2018) doi: 10.3389/fmicb.2018.02679
  • Kawahara T, Fujiwara T, Kagaya N, Shin-Ya K
    JBIR-150, a novel 20-membered polyene macrolactam from marine-derived Streptomyces sp. OPMA00071
    J Antibiot. 71: 390-392 (2018) doi: 10.1038/s41429-017-0010-2
  • Kawahara T, Izumikawa M, Kozone I, Hashimoto J, Kagaya N, Koiwai H, Komatsu M, Fujie M, Sato N, Ikeda H, Shin-Ya K
    Neothioviridamide, a Polythioamide Compound Produced by Heterologous Expression of a Streptomyces sp. Cryptic RiPP Biosynthetic Gene Cluster
    J Nat Prod. 81: 264-269 (2018) doi: 10.1021/acs.jnatprod.7b00607
  • Du D, Katsuyama Y, Shin-Ya K, Ohnishi Y
    Reconstitution of a Type II Polyketide Synthase that Catalyzes Polyene Formation
    Angew Chem Int Ed Engl. 57: 1954-1957 (2018) doi: 10.1002/anie.201709636
  • Niikura H, Maruyama C, Ogasawara Y, Shin-ya K, Dairi T, Hamano Y
    Functional analysis of methyltransferases participating in streptothricin-related antibiotic biosynthesis
    J Biosci Bioeng. 125: 148-154 (2018) doi: 10.1016/j.jbiosc.2017.09.004
  • Ito S, Ogawa K, Takeuchi K, Takagi M, Yoshida M, Hirokawa T, Hirayama S, Shin-ya K, Shimada I, Doi T, Goshima N, Natsume T, Nagata K
    A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential remedy for fibrosis
    J Biol Chem. 292: 20076-20085 (2017) doi: 10.1074/jbc.M117.815936
  • Suenaga H, Fujihara H, Kimura N, Hirose J, Watanabe T, Futagami T, Goto M, Shimodaira J, Furukawa K
    Insights into the genomic plasticity of Pseudomonas putida KF715, a strain with unique biphenyl-utilizing activity and genome instability properties
    Environ Microbiol Rep. 9: 589-598 (2017) doi: 10.1111/1758-2229.12561
  • Takeda K, Kemmoku K, Satoh Y, Ogasawara Y, Shin-ya K, Dairi T
    N-Phenylacetylation and Nonribosomal Peptide Synthetases with Substrate Promiscuity for Biosynthesis of Heptapeptide Variants, JBIR-78 and JBIR-95
    ACS Chem Biol. 12: 1813-1819 (2017) doi: 10.1021/acschembio.7b00314
  • Amagai K, Ikeda H, Hashimoto J, Kozone I, Izumikawa M, Kudo F, Eguchi T, Nakamura T, Osada H, Takahashi S, Shin-ya K
    Identification of a gene cluster for telomestatin biosynthesis and heterologous expression using a specific promoter in a clean host
    Sci Rep. 7: 3382 (2017) doi: 10.1038/s41598-017-03308-5
  • Nakamura T, Okabe S, Yoshida H, Iida K, Ma Y, Sasaki S, Yamori T, Shin-Ya K, Nakano I, Nagasawa K, Seimiya H
    Targeting glioma stem cells in vivo by a G-quadruplex-stabilizing synthetic macrocyclic hexaoxazole
    Sci Rep. 7: 3605 (2017) doi: 10.1038/s41598-017-03785-8
  • Chen M, Asai SI, Narai S, Nambu S, Omura N, Sakaguchi Y, Suzuki T, Ikeda-Saito M, Watanabe K, Yao M, Shigi N, Tanaka Y
    Biochemical and structural characterization of oxygen-sensitive 2-thiouridine synthesis catalyzed by an iron-sulfur protein TtuA
    Proc Natl Acad Sci U S A. 114: 4954-4959 (2017) doi: 10.1073/pnas.1615585114
  • Kudo K, Ozaki T, Shin-ya K, Nishiyama M, Kuzuyama T
    Biosynthetic Origin of the Hydroxamic Acid Moiety of Trichostatin A: Identification of Unprecedented Enzymatic Machinery Involved in Hydroxylamine Transfer
    J Am Chem Soc. 139: 6799-6802 (2017) doi: 10.1021/jacs.7b0207110.1093/dnares/dsw055
  • Takami H, Toyoda A, Uchiyama I, Itoh T, Takaki Y, Arai W, Nishi, S, Kawai M, Shin-ya K, Ikeda H
    Complete genome sequence and expression profile of the commercial lytic enzyme producer Lysobacter enzymogenes M497-1
    DNA Res. 24: 169-177 (2017) doi: 10.1093/dnares/dsw055
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