創薬基盤研究部門

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ステムセルバイオテクノロジー研究グループ [ 所在地:つくばセンター(中央) ] 

幹細胞生物学と生体工学を融合したステムセルバイオテクノロジーは、再生医療分野や疾患モデル研究、創薬研究に欠かせない学問になっています。私たちステムセルバイオテクノロジー研究グループでは、多能性幹細胞や体性幹細胞などの細胞特性と微細加工技術を応用し、リプログラミングやダイレクトリプログラミングおよび細胞分化誘導法の開発、培養デバイスや機器開発、治療応用を目指した研究を行っています。

研究課題

がん微小環境の研究開発

がん微小環境の研究開発  (主研究員: 木田 泰之)

《 がん微小環境の理解と医療シーズへの展開 》

私たちは臨床の固形がんを再現するin vitroがん微小環境実験法と、豊富な間質増生を伴う臨床組織像を再構築する担がんマウスモデルを開発しました。これらを用いて新たな医療シーズとその非臨床POCを取得することを目指しています。

難治性固形癌、膵癌では、がん間質の線維化が障壁となり、効果的な量の抗がん剤ががん組織の深部にまで浸透しないという課題があります。難治性固形がんは間質組織を誘導して増生させ、間質とがん細胞/幹細胞が相互作用して統合的にがんの発生・進展が進みます。しかし、今までの多くの研究はがん細胞のみを標的とする治療開発にエネルギーが注がれ、間質を標的とした研究開発は進んでいませんでした。また、がんと免疫監視の分子基盤は未だ解明されていません。

本研究ではがん間質を研究するための実験系構築を進めてきました。現在までに、in vivoおよびin vitroの両方でがん間質を含むがん微小環境の構築に成功しました。

このような基盤技術に基づき、これまでに担がんマウス、およびin vitroがん微小環境から単離した間質組織から、オミクスデータ(トランスクリプトーム、全ゲノムメチローム、メタボローム)を取得しています。加えて、ヒト臨床検体でのオミクスデータについても取得済みです。これらの主成分解析から、がん微小環境において、がん間質がダイナミックな性質変化を生じ、それによってがん細胞の分化や進展に大きな役割を持っている可能性を秘めていることがわかってきました。また、取得したオミクスデータから制がんや抗がんに関与する候補遺伝子群のスクリーニングを進めています。

多能性幹細胞の研究開発

多能性幹細胞の研究開発  (主研究員: 山 祐三)

《 神経インターフェース技術による臓器間相互作用のin vitro再構築 》

 医薬品や化粧品の有効性・安全性評価のために様々な動物実験が行われていますが、ヒトと動物の種差の問題・動物愛護の観点から、ヒト由来試料を用いた動物実験代替法が求められています。
培養細胞を用いたアッセイ系は細胞レベルの応答観察に有用ですが、生体本来の臓器の性質や臓器間の相互作用が失われていることが課題となっています。

そこで私たちは幹細胞の分化誘導技術と工学技術を融合し、「神経インターフェース技術よる臓器間相互作用のin vitro再構築」技術の開発を行っています。全身の臓器機能の調節を担っている末梢神経系と様々な臓器組織をin vitroにおいて接続・デバイス化することで(Takayama and Kida, PLOS ONE. 2016)、末梢神経による臓器発達・恒常性維持メカニズムの解析や、新規の創薬アッセイ系への応用を目指しています。

また、この新規アッセイ系への応用に向け、神経堤細胞・末梢神経の新規誘導技術の開発を行っており、特にこれまでに報告の無い自律神経系(交感/副交感神経)の誘導技術開発に注力しています。
(Takayama et al., FEBS Letters. 2017, Kida and Takayama, PCT/JP2016/063006)

可視化・データ・数理を用いた免疫系の理解

免疫情報の研究開発  (主研究員: 熊谷 雄太郎)

《 自然免疫、がん免疫 神経免疫の分子レベルでの解明 》
《 免疫応答、代謝のバイオインフォマティクス 》
《 免疫系動作原理の数理的理解と応用 》

免疫システムは外来の異物を認識し排除することで生体の恒常性維持に寄与しています。また、その破綻は自分を攻撃する自己免疫疾患を生じます。さらに、近年の研究から免疫システムは神経系、代謝系、がんとの相互作用を通じて様々な疾患に関係していることが知られています。

この研究では、免疫応答を可視化し、網羅的な観測データを用いて、病原体やがんに対する免疫の分子レベルでの理解を目指しています。また、他機関の研究者とのコラボーレーションを通じて、免疫系と様々なシステムとの共通した情報処理機構や、相互作用の分子レベルでの解明を目指します。

また、このような既存の免疫系の詳細を調べる研究だけでなく、「免疫とは何か?」という大きな問いを数理的に理解し応用することを目指した研究も行っています。

過去の業績等は こちら

間葉系幹細胞の研究開発

間葉系幹細胞の研究開発  (主研究員: 木田 泰之)

《 幹細胞再生医療技術の開発 》

私たちがこれまでに研究を行ってきた脂肪組織は、多様な細胞種への分化能を有する間葉系幹細胞を多く含み、かつ組織採取が比較的容易という特徴を持っています(PNAS. 2010, Nat Protoc. 2011, Cell Stem Cell. 2015) 。欧米諸国や西洋化の進むアジアにおいて、肥満や糖尿病に起因する医療費は増加の一途を辿り、長寿社会の大きな懸念です。私たちは、ヒト脂肪幹細胞からのiPS細胞や、その材料とした脂肪幹細胞や成熟脂肪細胞のエピゲノムを比較し、正常人においてのepigenome変化を解析しています。また、BioenergeticsとChip-seqデータを合わせた、脂肪組織のグローバルなepigeneticデータの完成を目指しています(Nature. 2011, Epigenetics. 2014)。

またこのような多くの可能性を秘めた、脂肪組織由来細胞を使った再生医療応用技術も開発しています。私たちは、腱損傷治癒期間の短縮による問題点を解決するため、脂肪幹細胞等を用いた腱再生を目指し、効率的な腱(前駆)細胞誘導法開発と、これら幹細胞/前駆細胞の移植による治療法開発に挑んでいます(Lab Anim. 2016)。

灌流培養デバイスを用いた3次元組織の構築

生体組織工学の研究開発  (主研究員: 森 宣仁)

《 灌流培養デバイスを用いた3次元組織の構築 》

化粧品・医薬品開発や再生医療の分野では、細胞と細胞の足場材料を組み合わせて私たちの身体の一部を模倣する《3次元組織》が注目を浴びています。3次元組織は、化粧品・医薬品開発では新しい製品の安全性や有効性のテストに使われ、再生医療の分野では病気や事故で失った部位の治療に利用されつつあります。しかし、これまでの3次元組織には、培養液を灌流可能な血管がありませんでした。このため、3次元組織の維持及び機能向上のために酸素・栄養を供給することや、医薬品開発において薬液を注入することは困難でした。

そこで私たちは、複雑かつ微細な構造を作製可能な3Dプリント技術や微細加工技術を用いて灌流培養デバイスを作製し、そこに細胞と足場材料を組み合わせることで、灌流可能な血管を備えた3次元組織の構築を目指しています(Mori et al. J Biosci Bioeng. 2016, Mori et al. Biomaterials. 2017)。
これにより、従来と比べて長期間の活性や、より生体に近い機能を有する3次元組織が利用可能となり、創薬や医療といった分野において活用されることが期待できます。

RNAベクターの研究開発

RNAベクターの研究開発  (主研究員: 佐野 将之)

《 再生医療に貢献できるRNAベクターの開発 》

複数の遺伝子を体細胞に導入し、様々な幹細胞や組織特異的細胞を作製する技術は、細胞治療などの再生医療に有用であると考えられています。すでに、様々な組織特異的細胞への分化能力をもつ人工多能性幹細胞(iPS細胞)を利用した臨床試験が開始されており、今後も様々な疾患治療への展開が期待されています。また、遺伝子導入によって作製された細胞は、薬理試験や安全性試験に利用することで、創薬研究への貢献も期待されています。

これまで、私たちは独自に開発した持続発現型RNAベクター技術を利用し、皮膚細胞や末梢血単球からiPS細胞を樹立することに成功しています。このベクターは、細胞への導入後、任意の時期に取り除くことができるため、染色体に外来遺伝子の組込みがないiPS細胞を作製することが可能です(Nishimura et al. J Biol Chem. 2011, Nishimura et al. Stem Cell Res. 2017)。
また、レポーター遺伝子を搭載した持続発現型RNAベクターを用い、特異的なマイクロRNAの発現を視覚的に検出することで、よりリプログラミングが進んだiPS細胞を選択することにも成功しています(Sano et al. Sci Rep. 2017)。現在、私たちはこの技術をさらに発展させ、より均一で安全性の高い幹細胞や組織特異的細胞の作製に取り組んでいます。

ラマン散乱顕微鏡による細胞イメージング

革新的細胞操作・イメージング技術の研究開発
(先端フォトニクス・バイオセンシングオープンイノベーションラボラトリ)
            (主研究員: 赤木 祐香)

《 生体組織再構築技術とイメージング技術の協働による
 非侵襲高精度細胞分画技術の開発 》

5年後生存率が10%を下回る膵がんを克服するためには、バイオマーカー等による早期診断に加え、抗がん剤と免疫療法における格段の奏効率上昇が必要です。細胞加工を伴う免疫療法では、がん細胞を攻撃できるリンパ球(T細胞)の採取、拡大培養、特異性の向上において、革新的な技術が求められています。

本研究では、これまでのラマン分光解析技術を用いたT細胞判別技術(Hobro, Kumagai, Akira, and Smith, 2016)と細胞のプロファイルを高速に取得することができるハイブリッドラマン顕微鏡法(Pavillon and Smith, 2015)を生きた組織由来の細胞に応用し、T細胞を非侵襲に高精度で分画する細胞操作技術を開発します。

本研究により、生体組織からの細胞操作法とイメージング技術による、非侵襲かつ高精度の細胞プロファイリング・分画技術が熟成されると期待できます。これらは再生医療製品となる加工細胞の新型医薬品開発に繋がるだけでなく、マイクロチップ等の微細加工技術と合わせることにより、末梢血に含まれる循環腫瘍細胞や様々なリンパ球、間葉系幹細胞を高速かつ高精度で分画し、診断する医療機器開発が可能となってきます。
加えて、生体組織に含まれる新規の細胞集団の同定や付随する細胞膜抗原や糖鎖、遺伝子機能の解明、また早期バイオマーカーの同定など、革新的な技術の発展に寄与するものと期待できます。

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研究成果

グループの構成メンバー

役職・名前 メールアドレス、ホームページ
研究グループ長
木田 泰之(Yasuyuki S. KIDA)
メールアドレスメールアドレス
ホームページURLhttps://staff.aist.go.jp/y-kida/
主任研究員
佐野 将之(Masayuki SANO)
メールアドレスメールアドレス
主任研究員
山 祐三(Yuzo TAKAYAMA)
メールアドレスメールアドレス
ホームページURLhttps://sites.google.com/site/yuzotaka0124/
主任研究員
熊谷 雄太郎(Yutaro KUMAGAI)
メールアドレスメールアドレス
研究員
森 宣仁(Nobuhito MORI)
メールアドレスメールアドレス
研究員
赤木 祐香(Yuuka AKAGI)
メールアドレスメールアドレス

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